Иммунобиологическая теория патогенеза силикоза

     Теория была создана итальянскими учеными Пернис и Вильяни в начале 50-х годов текущего столетия и в последующие годы получила дальнейшее развитие в работах ученых ряда стран. Согласно основным положениям теории, центральное место в генезе формирования диффузного фиброза легких при вдыхании пыли двуокиси кремния принадлежит иммунологическим реакциям взаимодействия антигена с антителом.

       В настоящее время с помощью данных гистохимии, элект­ронной микроскопии с использованием микрокиносъемок уста­новлено, что при внедрении кварца в легочную ткань наряду с обычными неспецифическими (отмечаемыми при попадании в легкие любых инородных мелкодисперсных частиц) реак­циями в виде фагоцитоза, воспалительных изменений, усиле­ния пролиферации фибробластов имеют место и процессы чисто иммунологического характера. Так, следствием интен­сивно протекающей реакции преципитации является, как счи­тают, процесс образования в силикотических узелках гиалина. С иммунологическими сдвигами связывают прогрессирую­щее с годами развитие фиброза.

       Структура антигена при силикозе изучена недостаточно. Предположение о том, что сам кварц играет роль антигена, в настоящее время подавляющим большинством ученых пол­ностью отвергнуто. Считают, что антигеном при силикозе яв­ляется либо комплекс силико-протеин, образующийся в ре­зультате соединения белка и кварца, либо молекулы белка, ко­торые претерпевают структурные изменения в результате не­продолжительной адсорбции на кристаллах двуокиси кремния.

       В экспериментах при повторных инъекциях кварца полу­чены антитела типа «групповых антител», представляющие собой агглютинины и реагирующие с комплексом кремнезем-протеин. Выработка антител наблюдается при введении раз­личных кристаллических модификаций кварца. Вместе с тем, мнение о том, что антитела сыворотки крови при силикозе всегда направлены против протеин-кварца, встречает все большие, довольно обоснованные, возражения.

Данные последних лет, полученные в различных странах, послужили основанием для наиболее распространенного мне­ния о том, что антиген при силикозе — это белок, структура которого изменена в результате адсорбции на двуокиси крем­ния. Предполагают, что, после того как пылинка кварца фагоцитируется, происходит соединение протеинов с двуокисью кремния. Это внутриклеточное образование так называемых металлопротеинов осуществляется с помощью «металлическо­го моста». Избирательная сорбция на силикате протеинов, не­сущих металл, в особенности медь, отчетливо подтверждена.

       Установлено, что кварц, фиксируя на своей поверхности бе­лок, способен модифицировать его (если не химически, то структурно) с образованием антигеноактивного вещества, се­рологически отличного от первоначального. Таким образом, у белка, адсорбированного на кварцевой поверхности, меня­ются агглютинирующие свойства.

     Период существования металлопротеинов весьма непродол­жителен и связан с быстрой гибелью фагоцитировавших кварц клеток. Деструкция клетки определяется тем, что поверх­ность кварца обладает способностью каталитически резкостимулировать окислительные и гидроксилирующие процес­сы.Накапливающиеся при этом продукты «перекисного» дей­ствия обусловливают гибель фагоцита.

     После гибели кониофага и выхода пылинки во внеклеточ­ную среду происходит распад комплекса кварц-протеин с вы­свобождением уже структурно измененного белка, способно­го воздействовать на организм как аутоантиген. Пылинки кварца подвергаются все новому и новому фагоцитированию, что определяет непрерывное образование аутоантигенов из белков протоплазмы кониофагов, которые адсорбируются надвуокиси кремния. Представляют интерес данные о том, что аутоантигенныесвойства белка, наблюдающиеся после сорбции его на поверхности пылинки, не удается получить при использовании раствора кремниевой кислоты.

     Приобретение белком свойств аутоантигена связывают с изменениями пространственной ориентации атомов кристаллической решетки кварца, ее поверхностноактивных свойств.

Поступление в кровь протеинов, носящих характер аутоан­тигенов, обусловливает раздражение ретикулоэндотелиальной системы и усиленную пролиферацию продуцирующих ан­титела клеточных элементов — плазматических клеток и ихпредстадий.

     Подтверждением феномена адсорбции кристаллом кварца белковых ингредиентов являются экспериментальные данные о том, что специфические антитела в ответ на внедрение дву­окиси кремния образуются лишь после достаточно продолжи­тельного периода.

     Факт отчетливого увеличения у больных силикозом р- и у- глобулиновых фракций белков сыворотки крови согласует­ся с данными об избирательной адсорбции двуокисью крем­ния р- и у- глобулинов. Следует отметить, что у лиц, страдаю­щих быстро прогрессирующими формами силикоза, избира­тельная адсорбция р- и у- глобулинов на кристаллах кварца при определении ее лабораторными методами значительно выше, чем при силикозе обычного течения.

     Помимо изложенных выше основных положений иммуно­биологической теории, определенный интерес представляет и ряд гипотез, укладывающихся в рамки этой теории.

     Серьез­ное внимание исследователей ряда стран привлекает выдви­нутая советскими учеными Б. Т. Величковским и Б. А. Кацнельсоном гипотеза о связи фиброгенных свойств двуокиси кремния с особенностями микроструктуры поверхности квар­цевых частиц и образованием на ней силанольных групп. С позиций этой гипотезы, объединяющей иммунологическую и физико-химическую или коллоидально-адсорбционную тео­рии, двуокись кремния является полиэлектролитом минераль­ного происхождения. По мнению авторов, иммунологическим     процессам (образование антигенов, антител и их взаимодей­ствие) предшествуют своеобразные процессы в зоне сопри­косновения поверхности кристаллов кварца и тканей.

     Известно, что в кристаллической решетке кварца атом кремния всегда соединен с 4 атомами кислорода, каждый из которых в свою очередь связан с 2 четырехгранниками сосед­них Si0₂. Таким образом, кремнезем представляет собой не­прерывную связь кремнекислородных тетраэдров (Si0₂)^-4. В таком виде кристалл кварца очень устойчив и химически не активен. Механическое разрушение кремнезема обуслов­ливает разрыв многих кислородных мостиков между атомами кремния. В результате на поверхности излома образуются свободные, активные радикалы. Предполагают, что агрессив­ность кремнезема обусловлена наличием свободных радика­лов на его поверхности. В биологической среде при контакте с водой кварцевая пылинка теряет свободные радикалы на изломах кристалла, так как ненасыщенные атомы кислорода соединяются с водородными ионами и превращаются в гидроксил.

     Таким образом, в участках нарушенной кристаллической решетки создаются условия для активной химической реак­ции между кристаллом и окружающей средой. Чем более вы­ражено раздробление, тем больше встречается таких непроч­ных мест на поверхности кристаллической решетки и тем она химически активнее по отношению к окружающей ткани.

     Образованию на поверхности кристалла силанольных групп (SiOH) придают решающее значение. Эти соединения могут обладать как слабокислыми, так и слабоосновными свойст­вами. Кварцевая пылинка приобретает свойства, близкие к биологическим полиэлектролитам — белкам.

     Авторы гипотезы относят двуокись кремния к жестким по­лиэлектролитам минерального происхождения. Возникающий на пылевой частице гидратированный кремний реагирует с белками тканей (чаще с глобулинами), вступая в связь с их аминогруппами, которые при этом подвергаются изменениям. Происходящая деструкция тканевых белков является началь­ной фазой развития фиброза.

     Как бы подтверждением приведенной гипотезы служит тот факт, что и не содержащие кремнезем жесткие полиэлектро­литы также обладают фиброгенными свойствами. В частности, установлена кониозоопасность (сопоставимая с кристаллическим кремнием) ионообменных смол, которые являются классическим образцом соединений такого рода. Образование силанольных групп возможно на поверхности не только квар­ца, но в меньшей степени и на изломах пылинок силикатов, угля, аллюминия и других соединений.

     Значительный интерес представляет лизосомная, или, точ­нее, митохондриально-лизосомальная концепция гибели кониофага. Предложенная в 1965 г. Гарингтон и Аллисон и впоследствии значительно дополненная и детализированная И. М. Шнайдманом и сотрудниками, она сводится к следую­щему: под действием кварца изменяются функциональное со­стояние и структура мембран митохондрий — наиболее чувствительных органелл клетки. Нарушения соотношения лока­лизованных в митохондриях окислительных ферментов оп­ределяют снижение биосинтетической деятельности клетки, отклонения в течение окислительно-восстановительных про­цессов. Несколько позднее нарушаются структура и прони­цаемость мембран лизосом, которые утрачивают способность удерживать гидроксилазы (кислая фосфатаза).

     Выход ферментов этой группы в цитоплазму кониофага оп­ределяет аутолиз и гибель клетки. Аутолиз кониофага обу­словливает выделение в окружающую среду лизолейцитина — вещества, снижающего способность клеток к поглощению кис­лорода.

В условиях гипоксии фибробласты, несмотря на выражен­ные ультраструктурные повреждения, активизируют функцию коллагенообразования. Результаты гистохимических исследо­ваний и электронной микроскопии показывают, что усиленная синтетическая деятельность фибробласта в условиях резко по­давленных внутриклеточных окислительных процессов, опре­деляет образование атипичных мукополисахаридов и коллагеновых белков. Большую роль в своеобразии формирования силикотического фиброза играют отклонения в тканевых процессах.

       Обусловленные воздействием двуокиси кремния отклонения со стороны активности тканевых окислительно-восстанови­тельных ферментов совпадают с периодом наиболее интен­сивного коллагенообразования. Снижение активности окисли­тельно-восстановительных ферментов нарушает синтез кис­лых мукополисахаридов, что в свою очередь также вызывает отклонения в структуре и физико-химических свойствах фор­мирующихся в силикотических узелках коллагеновых волокон. Высказывается предположение о возможности образова­ния волокнистых структур без непосредственного участия кле­точных элементов, что, однако, требует дальнейшего изуче­ния и подтверждения.

       Отдельные авторы образование аутоантигенов связывают с высвобож­дением эндоцеллюлярных веществ (возможно, нуклеопротеидов), при этом в патогенезе силикоза кварцу отводят лишь вспомогательную роль. По мнению сторонников этой гипотезы, освобождающиеся при гибели макро­фагов вещества (аутоантигены) выступают как патогенетический фактор заболевания, тогда как кварц действует только токсически.

     Приведенное предположение подвергается серьезной критике. Разруше­ние (деструкция) клеток с высвобождением их содержимого может про­исходить под влиянием многих факторов. Вместе с тем развитие своеобраз­ного, упорно прогрессирующего фиброзного процесса, присущего силикозу, наблюдается лишь при воздействии двуокиси кремния.

       Согласно одной из гипотез, в основе патогенеза силикоза лежит не прямая реакция антиген—антитело, а менее специфический реактивный процесс. Исходя из того что связанная с выработкой антигенов лимфоидная ткань является и местом скопления кварца, считают, что при сили­козе создаются наиболее благоприятные условия для развития фиброза. При этом кварц, не являясь непосредственно антигеном и не способствуя превращению белков в антигены, усиливает их выработку против самых разнообразных антигенов. Пыль двуокиси кремния рассматривается как вспомогательный иммунологический фактор, способный активизировать клетки ретикулоэндотелиальной системы.

       Предполагают, что из погибших (в результате фагоцитоза пыли) мак­рофагов освобождаются эндоцеллюлярные продукты, преимущественно липополисахариды, которые, не являясь аутоаитигенами, обладают, однако, способностью стимулировать выработку защитных антител ретикулоэндо­телиальной системой с развитием наблюдающихся при силикозе иммуно­биологических сдвигов, с клинически и морфологически констатируемыми проявлениями неспецифических реакций. Согласно изложенной гипотезе, эндоцеллюлярные липополисахариды действуют вторично, мобилизуя за­щитные силы организма и обусловливая ряд неспецифических реакций.

       Основу токсикоинфекционной гипотезы составляют представления о том, что при развитии силикоза двуокись кремния является сенсибилизи­рующим фактором, в то время как туберкулез или неспецифическая инфек­ция играет роль разрешающего момента. По сути дела, сторонниками этих воззрений отвергается этиологическая роль кварца в развитии силикоза.

     Подтверждением иммунологической теории патогенеза си­ликоза, или, точнее, теории, признающей наличие иммуноло­гического компонента в развитии силикотического процесса, являются следующие факты.

     Установлено, что в основе гиалиноза силикотического узел­ка, развивающегося в окружности пылинки, лежит реакция преципитации (или осаждение белкового преципитата на ре­тикулиновую строму). Гиалиновое вещество силикотического узелка состоит лишь на 30% из коллагена и на 50% из у-глобулинов. Таким образом, оно мало похоже на рубцовую ткань и по составу приближается к структурам, развиваю­щимся при коллагенозах (амилоид, фибриноид).

       Специальными методами исследования установлено, что не­клеточная часть белков силикотических узелков состоит пре­имущественно из глобулинов, тождественных глобулинам плазмы, которые по электрофоретической подвижности отно­сятся к р- и у-глобулинам и обладают, как известно, анти­генными свойствами.

     В развивающихся силикотических узелках и относящихся к ним регионарных лимфатических узлах, как правило, име­ют место скопления плазматических клеток, способных про­дуцировать антитела. Результаты гистохимических исследо­ваний показывают, что отложение гиалина происходит па­раллельно нарастанию количества плазматических клеток и сочетается с усилением преципитации у-глобулинов на коллагеновых волокнах в силикотической гранулеме.

     Аллергические реакции проявляются быстрым увеличением размеров узелков, которое наблюдается в эксперименте приблизительно через 1—1/2 мес. после кратковременной инга­ляции кварцевой пыли, когда никакого дополнительного на­копления пыли в узелке уже не происходит. Таким образом, формирование фибриллогиалиновых узелков при силикозе можно связать с интенсивно протекающими иммунологически­ми процессами, а силикотический узелок рассматривать как своеобразное депо антител, концентрирующихся вокруг ан­тигенов, которые в свою очередь локализуются вблизи кри­сталлов кварца.

       В сыворотке больных силикозом, как правило, отмечают высокое содержание у-глобулинов. Серологические исследова­ния показывают, что сыворотка больных силикозом дает ряд неспецифических иммунных реакций с нередким увеличением титра иммуноконглютининов. У лиц, резистентных к силико­зу, способность к образованию антител вообще крайне сни­жена, в то время как при так называемой острой, или быстро прогрессирующей, форме силикоза наряду с отчетливой диспротеинемией и выраженным нарастанием у-глобулинов от­мечаются признаки повышенной иммунореактивности.

      При экспериментальном силикозе наблюдается отчетливое неспецифическое усиление иммунитета в виде активизации выработки антител на ряд факторов, не имеющих прямого отношения к пыли. В частности, значительно быстрее проис­ходит образование антимикробных антител. Ускоренное раз­витие силикотических изменений у животных, находящихся в состоянии сенсибилизации к чужеродному белку (лоша­диной сыворотке), также может свидетельствовать об участии реакции типа антиген — антитело в патогенезе силикоза. В перекрестной реакции связывание комплемента антисиликотические сыворотки реагируют с силикотической тканью в гораздо больших разведениях, чем с тканью здоровых лег­ких. Это позволяет полагать, что при экспериментальном си­ликозе ткань легкого по антигенным качествам отличается от ткани обычного легкого.

     Известно относительно более частое, чем при других забо­леваниях легких, сочетание силикоза с ревматоидным артри­том (синдром Колине— Каплана), а также с системной скле­родермией и в отдельных случаях с системной красной вол­чанкой. Связь силикоза с заболеваниями, иммуногенез кото­рых несомненен, свидетельствует о высоком иммунологиче­ском (аутоиммунологическом) компоненте, лежащем в осно­ве развития силикотического фиброза (фиброгиалиновых узелков). Присущий силикозу полиморфизм изменений от клеточной инфильтрации до гиалиноза в одном и том же легком, по мнению некоторых исследователей, сближает его с заболеваниями группы коллагеновых болезней. Кроме того, фибриноид, амилоид и гиалин силикотических узелков близ­ки между собой по своему аминокислотному составу. При этом два первых вещества являются, как известно, характер­ным гистохимическим субстратом коллагенозов.

       Однако следует подчеркнуть, что наличие воспалительного процесса, характер изменений в основной субстанции соеди­нительной ткани, лабильность белков крови и иммунологиче­ские реакции, протекающие по типу антиген — антитело, еще не дают достаточных оснований для включения силикоза в группу коллагенозов.

Взгляд на силикоз как на коллагеноз не нашел поддержки «среди изучающих эту проблему.

       В настоящее время большинство исследователей рассматри­вают силикоз как болезнь с выраженным иммунологическим компонентом, обусловливающим развитие силикотических узелков с их гиалинозом и формированием фиброзной ткани.

     Иммунологическая концепция в учении о патогенезе силикоза является сравнительно новой и перспективной, однако она не свободна от ряда критических замечаний и нуждается в дальнейшей серьезной проверке.

     Факты, лежащие в основе этой теории (сходство силикоти­ческого гиалина с амилоидом и фибриноидом, плазмацитация лимфоидной ткани, гипергаммаглобулинемия и т. д.), лишь косвенно свидетельствуют о возможной роли аутоим­мунных реакций в патогенезе силикоза. Прямого доказатель­ства аутоиммунного механизма развития силикотического процесса пока нет.

• Назад
• Вперёд